萝莉 幻塔
撰文丨王聪
剪辑丨王多鱼
题图为耿好意思玉团队，左三为耿好意思玉究诘员
2019年11月2日，中国国度药品监督惩处局有要求批准了我国自主研发的阿尔茨海默病药物甘雨特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）上市，用于调养轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者融会功能，这是国外上首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病调养新药。
GV-971所以海洋褐藻索求物为原制备取得的低分子酸性寡糖化合物，由中国科学院上海药物所耿好意思玉究诘员团队鸠合上海绿谷制药有限公司耕种。此前，耿好意思玉团队在Cell Research期刊发表论文 【1】 ，该究诘指出，GV-971通过阻碍肠谈菌群失长入关连的苯丙氨酸/异亮氨酸积攒，完了神经炎症并逆转融会毁伤，强调了肠谈菌群失调促进的神经炎症在阿尔茨海默病进展中的作用，并建议了通过重塑肠谈菌群来调养阿尔茨海默病的新政策。
然而，该究诘建议的GV-971通过靶向脑-肠轴来施展对阿尔茨海默病的调养成果，受到部分质疑，举例饶毅素养曾在Cell Research期刊发文建议问题，他示意：“从未见过一种药物有如斯多的靶点来调养或缓解一种疾病” 【2】 。耿好意思玉在Cell Research期刊发文回复谈：一种药物通过多个阶梯施展调养成果并不荒废，举例二甲双胍 【3】 。 2021年5月，绿谷制药驱动了GV-971调养阿尔茨海默病的国外多中心3期临床历练，但一年后，绿谷制药晓示提前辩别了这一临床历练。
2024年11月19日，中国科学院上海药物所耿好意思玉团队 （王薪懿博士和谢作权博士为共同第一作家） 在Cell Discovery期刊发表了题为：Sodium oligomannate disrupts the adherence of Rib high bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mice 的究诘论文 【4】 。
该究诘在阿尔茨海默病小鼠模子5XFAD中发现，GV-971通过破裂一种 Rib high 肠谈细菌对肠上皮的黏附，从而阻断阿尔茨海默病小鼠模子中血清淀粉样卵白A（SAA）触发的赞助性T淋巴细胞1型（Th1）炎症。该究诘进一步揭示了肠谈细菌与阿尔茨海默病进展之间的分子沟通，以及GV-971靶向“脑-肠轴”调养阿尔茨海默病的机制。
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肠谈菌群失调与阿尔茨海默病（AD）的进展密切关连。 究诘发现，打扰肠谈菌群各样性和构成不错减少β-淀粉样卵白（Aβ）斑块千里积，并调动斑块局部小胶质细胞的时势和激活气象，这引起了东谈主们对微生物组在阿尔茨海默病发病机制中的作用的究诘意思意思
频年来，微生物界限的多组学测序本事取得了显赫进展，使得咱们不错在属和种水平上松弛阿尔茨海默病关连肠谈菌群变化。 与此同期，越来越多的究诘揭示了微生物影响大脑的机制 。 微生物组关连的代谢、免疫和神经化学成分最终王人会影响神经系统。举例，在阿尔茨海默病中，产生丁酸盐的细菌的调动与T细胞失衡、上皮樊篱渗漏（肠漏症）和细菌移位加多关连，各样细菌代谢物（包括短链脂肪酸、犬尿氨酸和氨基酸）已被发现是与阿尔茨海默病发生关连的免疫细胞的神经递质前体或能量着手。
尽管究诘取得了进展，但由于阿尔茨海默病发病机制的复杂性和疾病的机密和进化性质，肠谈失衡与阿尔茨海默病之间的内在沟通仍不了了。事实上，阿尔茨海默病的不同阶段说明出不同的肠谈微生物群失衡，导致跟着疾病发展，微生物组构成发生阶段特异性变化。因此，准确文牍阿尔茨海默病不同阶段肠谈菌群与宿主之间的相互作用，以及不同阶段特异性代谢物的变化和外周炎症气象，关于领会阿尔茨海默病发病中肠谈菌群失调的因果机制至关蹙迫。
耿好意思玉团队此前在Cell Research期刊发表的究诘长远 【1】 ，阿尔茨海默病调养药物GV971不错创新5XFAD小鼠（一种阿尔茨海默病小鼠模子）的肠谈菌群失衡以及关连的苯丙氨酸和异亮氨酸水平变化。这些效应与减少赞助性T淋巴细胞1型 （Th1） 向大脑内浸润、减少神经炎症和Aβ千里积以及增强融会智商沟通。
而最近，芝加哥大学的究诘东谈主员在Molecular Neurodegeneration期刊发表论文 【5】 ，长远了GV-971大概调控肠谈微生物群，减少大脑淀粉样变性和响应性小胶质细胞。
尽管GV-971的调养出路和机制取得了进展，但其潜在机制尚不全王人了了。具体而言，当今尚不了了GV-971何如重塑肠谈微生物组（哪些细菌种类在其调养获益中施展了蹙迫作用），以及细菌代谢家具何如触发Th1细胞的激活。此外，上述发现主要见于36周龄的小鼠模子。那么，这些变化如安在36周以上的年岁中说明出来，以及不同阶段是否说明出不同的特征？
在这项最新究诘中，究诘团队使用了41周龄的5XFAD小鼠模子，以深入了解与阿尔茨海默病进展关连的肠谈微生物组调动和特异性Th1细胞激活之间的分子关联。
愚弄宏基因组学，究诘团队深入分析了细菌物种水平的变化，从中细目了一种鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus） 菌株，该菌株高抒发含Rib重叠序列的黏附素（Ribhigh-L.m.），该菌株杰出在5XFAD小鼠中富集。
从机制上来说，Rib high -L.m.菌株黏附于肠上皮上调粪便代谢物，尤其是乳酸。过量的乳酸通过GPR81-NFκB轴刺激肠上皮细胞产生血清淀粉样卵白A（SAA），促进外周Th1激活。此外，GV-971破裂Ribhigh-L.m.菌株的黏附，通过与Rib径直伙同，从而创新了过量的乳酸，减少了SAA，从而削弱了SAA促进的Th1炎症。
总的来说，该究诘进一步揭示了肠谈细菌与阿尔茨海默病进展之间的分子沟通，以及GV-971靶向“脑-肠轴”调养阿尔茨海默病的机制。
妇科 偷拍论文贯穿：
1. https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x
2. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0344-3
3. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0377-7
4. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00725-5
5. https://link.springer.com/article/10.1186/s13024-023-00700-w萝莉 幻塔