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2024AAIC焦点：探索神经退行性疾病调整的打破——新兴药物的奥妙面纱
整理丨Key
序文
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的固执症神经退行性疾病，影响逾越10%的65岁以上东说念主群。AD是宇宙卫生组织的大家卫生重心，可能与其迥殊的发病样貌以及与年齿关系的大脑融会和功能步履逐渐丧失计划。胰高糖素样肽-1（GLP-1）也在东说念主类的核心神经系统中产生，主要在核心神经系统孤束核的脑干神经元细胞中产生，散布到其他核心神经区域，GLP-1通过与G卵白聚积来触发体内作用，以激活导致核心神经区域各式作用的细胞通路。计划到胰岛素反抗是AD致病路线的要害部分，GLP-1相称近似物不错对调整神经退行性情景产生成心的作用。
近日，在好意思国费城弘大召开的阿尔茨海默病协会国外会议（AAIC）上，来自好意思国罗马林达大学的Konrad Talbot进修及葡萄牙科英布拉大学病院的Ana l.Duarte博士久了探讨了胰岛素及GLP-1在神经退行性改革疾病中的永远疗效与安全性，相称对神经退行性疾病程度的潜在积极影响，为其调整计策带来了新视角。
现整理如下，以飨读者~
GLP-1受体同意剂：飞快逆转轻度融会破碎
与AD患者脑胰岛素反抗作用
图1 Konrad Talbot进修精彩共享
率先，Konrad Talbot进修指出，频年来的一些计划标明，AD可能与一种被称为\"脑胰岛素反抗\"的风物计划。胰岛素反抗时时发生在2型糖尿病患者身上，但最近的计划发现，也可能发生在大脑中，胰岛素不错影响神经递质开释、神经元糊口以及学习和缅思的历程。因此，大脑胰岛素反抗可能会导致神经信息传递受阻，影响缅思和学习材干，而这恰是AD的主要症状。脑胰岛素反抗可能发生在两个主要胰岛素信号通路上：Ras/Raf/MEK和Pl3K/aPKC通路（图2）。
图2 脑胰岛素反抗的两条通路
计划清醒，在轻度融会破碎（MCI）和AD患者中在数年前的临床推崇中就存在脑内胰岛素反抗，AD患者身后大脑胰岛素受体、IGF、IRS1、PI3K/Akt等的mRNA和卵白抒发减少，鼻内给以胰岛素可改善不捎带APOE4等位基因的AD或MCI患者的融会破碎，讲明注解了IR与AD之间的关系性，因此，越来越多的计划者将AD称为“脑特异性糖尿病”。
Konrad Talbot进修共享到，可缩短全身胰岛素反抗的GLP-1受体同意剂是缩短MCl和AD患者胰岛素反抗的可行候选药物，因为GLP-1受体同意剂可能通过促进胰岛素信号传导通路的闲居运作，晋升细胞对胰岛素的敏锐性，从而逆转胰岛素反抗。一方面，通过信号通路的调控，GLP-1受体同意剂可能通过激活特定的信号通路（如PI3K-Akt路线），促进某些磷酸酶的活性（如PP2A和PTEN），这些磷酸酶可能参与IRS-1 pS和IRβ的去磷酸化历程，从而缩短它们与SOCS1和SOCS3的聚积材干。另一方面是基因抒发调控，GLP-1受体同意剂还可能通过影响基因抒发来调控SOCS1和SOCS3的水平。举例，它们可能阻难SOCS1和SOCS3基因的转录或促进它们的降解，从而减少这些阻难因子的数目。可是，具体的作用机制仍需进一步的实验计划来叙述。
重塑胰岛素/IGF-1/GLP-1信号：
为大脑穿上反抗腹黑代谢与神经退行性疾病的防范甲
图3 Ana l. Duarte博士精彩共享
来自葡萄牙科英布拉大学病院的Ana l.Duarte博士标明，胰岛素的恰当分泌和信号传导关于保管腹黑代谢健康至关蹙迫。胰岛素反抗和胰岛素分泌不及是2型糖尿病和心血管疾病的蹙迫风险身分。通过还原胰岛素信号，不错改善葡萄糖代谢，缩短血脂水平，从而保护腹黑免受代谢性疾病的侵害。此外，胰岛素也参与神经退行性疾病的病理历程。在AD中，胰岛素信号传导受损可能导致神经元功能破碎和去世。因此，还原胰岛素信号可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。
强奸乱伦胰岛素样滋长因子-1（IGF-1）是一种多功能滋长因子，它在东说念主类和其他哺乳动物的产前和产后滋长中透露核心作用。频年来的计划标明，IGF-1具有促进腹黑血管生成、改善心肌代谢和增强心肌收缩力的作用。此外，IGF-1在大脑中的作用尤为权臣。它参与神经元的滋长、分化和突触可塑性历程，对保管大脑的闲居功能至关蹙迫。计划标明，IGF-1大略保护大脑神经元免受氧化应激和炎症挫伤，从而减缓神经退行性疾病的进展。
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，可通过改善胰岛素敏锐性、缩短血糖和血脂水平来保护腹黑免受代谢性疾病的侵害。同期GLP-1受体在大脑神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中均有抒发，GLP-1R同意剂具有神经保护和抗炎特点。因此，GLP-1信号的还原可能有助于减缓神经退行性疾病的进展。举例，在神经退行性疾病中，GLP-1R同意剂大略收缩神经炎症、促进神经元再生和功能还原。
Ana l.Duarte博士团队评估了GLP-1受体同意剂在体内和体外对腹黑代谢和神经退行性疾病模子脑和融会功能的影响。服从教唆GLP-1受体同意剂Exendin-4（Ex-4）可能通过上调IGF-1受体，加强IGF-1-PI3K-AKT信号通路，从而对脑缺血再着重挫伤产生永劫程保护作用。这些发现标明，胰岛素、IGF-1和GLP-1信号通路的还原和激活可能为调整腹黑代谢疾病和神经退行性疾病提供新的计策。可是，这些信号通路在大脑中的委果作用机制仍需进一步计划。
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连累剪辑：老芽菜
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